FM Laura Virtasen patologian alan väitöstutkimuksessa selvitettiin, miten suomalaisessa väestössä esiintyvä LMNA-geenimutaatio vaikuttaa solujen tuman rakenteeseen ja solujen elinkelpoisuuteen sekä miten nämä muutokset vaikuttavat perinnöllisen laajentavan kardiomyopatian syntyyn. Tutkimuksessa selvisi, että mutaatio heikentää tumaa suojaavan tumalevyn rakennetta ja herkistää solut solukuolemalle stressin aikana.

Laajentava kardiomyopatia on sydänlihassairaus, jolle on ominaista sydänlihaksen rappeutuminen, sydämen kammioiden laajeneminen, sydämen vajaatoiminta sekä lisääntynyt sydänperäisen äkkikuoleman riski. Tautiin ei tällä hetkellä ole tehokasta hoitomuotoa ja potilaat joutuvat sydänsiirtoleikkaukseen noin 40–50 vuoden iässä.

Tuman lamiineja A ja C koodaavan LMNA-geenin mutaatiot ovat yksi perinnöllisen laajentavan kardiomyopatian aiheuttajista. Suomalaisten kardiomyopatia potilaiden yleisimpiä tunnistettuja geenivirheitä on LMNA-geenin perustajamutaatio, p.S143P.

– Lamiinit A ja C ovat välikokoisia säikeitä, jotka muodostavat tumakalvon sisäpinnalle proteiiniverkoston, tumalevyn. Lamiineja sijaitsee myös tuman sisäosissa kiinnittyneinä esimerkiksi DNA:han tai muihin proteiineihin. Lamiinien tehtäviin kuuluu muun muassa tukea tuman muotoa, osallistua solusyklin säätelyyn sekä säädellä geenien ilmentymistä. Lisäksi tumalevy on vuorovaikutuksessa solun tukirangan kanssa muiden proteiinin välityksellä, Laura Virtanen kertoo.

Virtasen väitöstutkimuksessa analysoitiin sekä terveiltä verrokeilta että laajentavan kardiomyopatian diagnoosin saaneilta potilailta eristettyjä ihon fibroblasteja, transfektoituja soluja ja kantasolutekniikalla erilaistettuja sydänsoluja.

– Havaitsimme, että p.S143P-mutaatio estää lamiini A:ta muodostamasta normaaleita välikokoisia säikeitä, mikä johti proteiinin sijoittumiseen enemmän tuman sisäosaan kaikissa solumalleissa. Potilassoluilla havaittiin myös solulimakalvoston stressiä, joka voi aiheutua mutantin proteiinin kertymisestä soluihin. Solulimakalvoston stressimarkkereita ilmeni enemmän myös potilassoluista erilaistetuissa sydänsoluissa, mikä voi olla yksi sydänlihaksen rappeutumista selittävä tekijä, Virtanen sanoo.

Koska potilassoluissa mutantti laminiini A/C sitoutuu heikommin tumalevyyn, tutkijat testasivat tuman kestävyyttä erilaisissa stressiolosuhteissa kuten hapenpuutteessa, lämpöshokin sekä mekaanisen rasituksen aikana.

Hapenpuute aiheutti potilassoluista erilaistetuille sydänsoluille selvästi enemmän sarkomeerirakenteen vaurioita sekä solukuolemia terveisiin soluihin verrattuna. Heikko tumalevy voi siis vaikuttaa myös solun tukirangan kestävyyteen.

Lämpöshokkikokeissa puolestaan huomattiin, että potilassolut eivät kyenneet pysäyttämään solusykliä korkeasta lämpötilasta huolimatta, mikä heikensi potilassolujen elinkelpoisuutta lämpöshokin jälkeen.

Laura Virtasen väitöstutkimuksessa testattiin mekaanista rasitusta kahdella eri menetelmällä, venyttämällä soluja sekä invaasiokokeilla. Invaasiokokeissa solut tunkeutuivat puoliläpäisevän kalvon läpi, minkä seurauksena noin puolet potilassolujen tumista hajosi.

– Tämä kertoo siitä, että potilassolujen tumalevy ei siedä invaasion aiheuttamaa puristusta yhtä hyvin kuin terveillä soluilla, Virtanen avaa.

Venytyskokeissa potilassolut eivät asettuneet rasituksen kannalta optimaalisesti, mikä lisää niihin kohdistuvaa voimaa ja altistaa soluvaurioille. Solujen yhtenäinen sijoittuminen on kudosten toiminnan kannalta todella tärkeää etenkin sydänlihaksessa, joka on jatkuvassa mekaanisessa rasituksessa.

– Tutkimuksen perusteella voidaan päätellä, että p.S143P-mutaatio heikentää tumalevynrakennetta, mikä johtaa sekä tuman että solun tukirangan vaurioihin. Vauriot johtavat lopulta solukuolemiin, mikä osittain selittää sydänlihaksen rappeutumisen ja sydämen vajaatoiminnan kehittymistä, Virtanen päättää.

Virtanen esittää väitöskirjansa LMNA-geenimutaatioiden aiheuttaman laajentavan kardiomyopatian syntymekanismit julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 4. maaliskuuta kello 12 (Turun yliopisto, Medisiina C, Osmo Järvi -luentosali, Kiinamyllynkatu 10, Turku).

Väitöstä voi seurata etäyhteydellä.

Vastaväittäjänä on professori Sara Wickström (Helsingin yliopisto) ja kustoksena professori Pekka Taimen (Turun yliopisto). Tilaisuus on suomenkielinen. Väitöksen alana on patologia.

Väitöskirja on julkaistu sähköisenä.

Aamuset-kaupunkimedia (AKM)