Turun yliopistossa tarkastettava väitöstutkimus tuo uutta tietoa siitä, miten akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisten oireyhtymien solut säilyvät luuytimen suojaavassa ympäristössä. Tutkimuksessa havaittiin, että Clever-1-proteiinia esiintyy puolustussolujen lisäksi myös osassa leukemiasoluja. Löydös avaa uuden näkökulman siihen, miten leukemiasolut voivat hyödyntää immuunijärjestelmän säätelyä, solunsisäistä kuljetusta ja aineenvaihduntaa selviytyäkseen.

Akuutti myelooinen leukemia ja myelodysplastiset oireyhtymät ovat vakavia verisyöpiä, joissa luuytimen normaali verisolujen tuotanto häiriintyy. Tällöin elimistö ei tuota riittävästi toimivia punasoluja, valkosoluja ja verihiutaleita. Seurauksena voi olla anemiaa, infektioherkkyyttä ja verenvuototaipumusta. Vaikka hoidot ovat kehittyneet viime vuosina, taudin uusiutuminen ja hoitojen tehon hiipuminen ovat edelleen merkittäviä ongelmia.

LL Arno Ylitalon väitöstutkimuksessa selvitettiin, miten leukemiasolut säilyvät luuytimen suojaavassa ympäristössä ja miten tätä kykyä voitaisiin heikentää uusilla hoitokeinoilla. Luuydin ei ole leukemiasoluille vain kasvupaikka, vaan ympäristö, jossa puolustussolut, ravintoaineet ja solujen välinen viestintä voivat vaikuttaa taudin kulkuun.

Tutkimuksen keskiössä oli Clever-1-proteiini, joka tunnetaan erityisesti puolustussolujen, kuten makrofagien, toimintaa säätelevänä proteiinina. Clever-1 liittyy sekä immuunivasteen säätelyyn että solujen sisäisiin kuljetusreitteihin, joiden avulla solut käsittelevät ympäristöstään peräisin olevaa materiaalia.

Väitöstutkimuksessa havaittiin, että Clever-1:tä esiintyy luuytimen puolustussolujen lisäksi myös osassa leukemiasoluja. Sen esiintyminen oli erityisen selvää tietyissä akuutin myelooisen leukemian alatyypeissä, joissa leukemiasolut muistuttavat monosyyttejä eli veren myelooisia puolustussoluja. Nämä ovat hoidon kannalta kiinnostavia, sillä niihin on liitetty hoitovasteen kannalta haastavia piirteitä.

Aiemmat geeniaineistot ovat lisäksi viitanneet siihen, että Clever-1-proteiinia koodaavan STAB1-geenin runsas ilmentyminen liittyy taudissa heikompaan ennusteeseen ja suurempaan uusiutumisriskiin.

– Clever-1 esiintyy myös osassa leukemiasoluja itsessään. Tämä on kiinnostavaa, koska näissä soluissa se näyttää liittyvän aineenvaihdunnallisiin selviytymismekanismeihin, jotka voivat auttaa leukemiasoluja säilymään hoitopaineen alla. Tämä luo poikkeuksellisen asetelman: Clever-1:n esto voi sekä muokata puolustussolujen toimintaa että vaikuttaa leukemiasolujen omiin selviytymisreitteihin, Ylitalo kertoo.

Tutkimuksessa tarkasteltiin myös beksmarilimabia, Turussa kehitettyä Clever-1:een kohdistuvaa vasta-ainehoitoa. Tulokset osoittivat, että Clever-1:n esto ei vaikuttanut leukemiasoluihin ensisijaisesti perinteisen solunsalpaajahoidon tavoin tappamalla niitä suoraan. Sen sijaan vaikutukset liittyivät enemmän solujen toimintatilan muuttamiseen. Potilasnäytteissä ja varhaisessa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin viitteitä siitä, että proteiinin esto voi muokata luuytimen immuuniympäristöä ja lisätä myelooisissa soluissa antigeenin esittelyyn liittyviä piirteitä. Antigeenin esittely auttaa immuunijärjestelmää tunnistamaan poikkeavia soluja.

Solutason tutkimuksissa havaittiin lisäksi, että Clever-1 liittyy leukemiasoluissa solunsisäisiin kuljetusreitteihin, lipidien eli rasva-aineiden käsittelyyn sekä mitokondrioiden toimintaan. Mitokondriot vastaavat solujen energiantuotannosta, ja niiden toiminta on tärkeää erityisesti hoitopaineen alla säilyville leukemiasoluille.

Clever-1:n esto vaikutti siihen, miten kolesteroli ja muut rasva-aineet kulkeutuvat mitokondrioihin ja heikensi leukemiasolujen kykyä ylläpitää energiantuotantoaan aineenvaihdunnallisen rasituksen aikana.

Beksmarilimabin kliiniset tutkimukset myelooisissa verisyövissä ovat edelleen käynnissä. Ylitalon väitöstutkimus auttaa ymmärtämään Clever-1-eston moninaisia vaikutusmekanismeja näissä taudeissa ja sitä, millaiset biologiset muutokset voivat liittyä potilailla havaittuihin hoitovasteisiin. Samalla tutkimus voi tukea tulevien tutkimusten suunnittelua, kuten sitä, missä taudin vaiheessa hoitoa olisi tarkoituksenmukaista tutkia ja miten sitä voitaisiin yhdistää muihin leukemiahoitoihin.

Tutkimuksen tulokset tukevat ajatusta, että leukemia ei ole vain geenimutaatioiden ja hallitsemattoman solunjakautumisen sairaus, vaan myös sairaus, jossa syöpäsolut käyttävät selviytymisensä tukena luuytimen ympäristöä, immuunijärjestelmän säätelyä ja joustavaa aineenvaihduntaa.

– Parempi ymmärrys leukemiasolujen ja luuytimen vuorovaikutuksesta voi tulevaisuudessa auttaa kehittämään hoitoja, jotka kohdistuvat myös mekanismeihin, joiden avulla syöpäsolut piiloutuvat, sopeutuvat ja uusiutuvat, Ylitalo selittää.

LL Arno Ylitalo esittää väitöskirjansa Disrupting Immune Evasion and Metabolic Vulnerabilities in Myeloid Malignancies – A Therapeutic Perspective on Clever-1 julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 29. toukokuuta kello 12 (Turun yliopisto, Medisiina C, Osmo Järvi -sali, Kiinamyllynkatu 10).

Vastaväittäjänä on hematologian ja sisätautien erikoislääkäri Martin Jädersten (Karoliininen instituutti ja Karoliininen yliopistosairaala, Tukholma, Ruotsi) ja kustoksena dosentti Maija Hollmén (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on immunologia.

Aamuset-kaupunkimedia (AKM)