McWilliams Lab -tutkimusryhmän uusi tutkimus korostaa keski-iän merkitystä aivojen terveydelle olennaisena ajanjaksona. Sen aikana tapahtuu merkittäviä muutoksia siinä, miten solut poistavat vaurioituneita mitokondrioita. Puutteet tässä kierrätysprosessissa on yhdistetty Parkinsonin ja Alzheimerin taudin kaltaisiin hermorappeumatauteihin, mutta viime aikoihin asti tämän prosessin tutkiminen ikääntyvissä nisäkäsaivoissa on ollut haastavaa.

Mitokondrioilla, solujen moottoreilla, on tärkeä rooli solujen terveyden ylläpitämisessä. Kun ne vaurioituvat, ne poistuvat mitofagiana tunnetun kierrätysprosessin kautta, joka on ratkaisevan tärkeää pitkäikäisten solujen toiminnalle etenkin aivoissa. Heikentyneellä mitofagialla on vahva yhteys Alzheimerin ja Parkinsonin taudin kaltaisiin hermorappeumatauteihin, minkä vuoksi se on tärkeä tutkimuskohde uusien lääkkeiden ja hoitomuotojen kehityksessä.

Väitöskirjatutkija Anna Rappen johtama tutkimus Helsingin yliopiston McWilliams Lab -tutkimusryhmässä paljastaa mitofagian ilmenevän muuttuvilla ja odottamattomilla tavoilla eri aivosolutyypeissä ikääntymisprosessin aikana. Mitofagian taso esimerkiksi nousi hiirten aivojen liikkumiseen erikoistuneilla alueilla eläinten ikääntyessä, kun taas muistiin liittyvissä aivosoluissa mitofagia ensin lisääntyi ja sitten väheni voimakkaasti ikääntymisen seurauksena. Löydösten perusteella keski-ikä on aivojen terveen ikääntymisen kannalta keskeinen käännekohta, mikä tarjoaa uutta tietoa nisäkäsaivojen toimintaa ylläpitävistä molekyylitason mekanismeista.

Toinen tutkimuksen avainlöydös oli se, että happamuus vähenee osassa solujätteiden pilkkomiseen osallistuvista lysosomeista aivojen ikääntyessä. Tämä kiinnostava havainto vastaa Alzheimerin tautimalleissa havaittuja muutoksia, mikä viittaa siihen, että normaalissa ikääntymisessä havaitut prosessit saattavat pahentua hermorappeumatautien kehittyessä. Tulokset haastavat aiemmat olettamukset siitä, että mitofagia yksinkertaisesti vähenee iän myötä kaikilla lajeilla, mikä osoittaa, että pitkäikäisillä nisäkkäillä tämä omanlainen kierrätysprosessi on paljon dynaamisempi ja monimutkaisempi.

Aiemmissa hiivoilla, madoilla ja muilla usein lyhytikäisillä malleilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että mitofagiatasot laskevat eliniän aikana, mikä tekee siitä ikääntymisen tunnusmerkin. Tämän prosessin tutkiminen ikääntyvissä nisäkäsaivoissa on kuitenkin ollut haastavaa aivokudoksen monimutkaisuuden ja perinteisten tutkimusmenetelmien rajoittuneisuuden takia. Nisäkkäiden eri kudoksissa ja elimissä esiintyvän mitofagian jäljittämiseen tarvittavat työkalut ovat tulleet saataville vasta viime aikoina. McWilliams Lab käytti hiirimalleihin perustuvan genetiikan, optobiologian, neurotieteen ja kehittyneen kuvantamisen huipputyökaluja mitatessaan mitofagian määrää ajan kuluessa eri aivosolutyypeissä. Mittaustulokset korostavat, miten tärkeää on löytää uusia näkökulmia tutkittaessa aivojen ikääntymistä pitkäikäisillä lajeilla. Tulokset korostavat myös keski-iän merkitystä kriittisenä ajanjaksona aivojen toiminnan ylläpitämisen kannalta.

Tutkimusta ohjannut apulaisprofessori Thomas McWilliams asettaa tulokset kontekstiin.

– On selvää, että mitofagia vähenee lyhytikäisillä lajeilla. Vaikka jaamme monia tärkeitä geenejä ja mekanismeja, pitkäikäisten nisäkkäiden kudokset ovat kehittyneet erilaisissa olosuhteissa erilaisten haasteiden ratkaisemiseksi. Tutkimuksemme osoittaa, että mitofagia on erittäin dynaamista ikääntyvien hiirten aivoissa ja että keski-ikä on ratkaisevan tärkeä ajanjakso nisäkkäiden aivojen terveydelle.

Hän toteaa myös, että vaikka hermorappeumatautien ymmärrys on lisääntynyt, nykyisten hoitomuotojen heikko onnistumisprosentti alleviivaa uusien lähestymistapojen tarvetta.

– Työtä on vielä paljon, mutta olemme innoissamme näistä aivojen ikääntymisen tutkimukseen liittyvistä uusista suunnista ja tavoittelemme aktiivisesti ratkaisuja aivosairauksiin yhdessä terveydenhoidon yhteistyökumppaniemme kanssa. Toivomme, että tutkimuksemme tuloksia hyödynnetään kehitettäessä uusia autofagiaan perustuvia aivosairauksien hoitomuotoja.

Artikkeli on julkaistu The EMBO Journal -tiedelehdessä. Rappe on palkittu useissa konferensseissa, mukaan lukien vuoden 2024 Nordic Autophagy Society Conference Islannissa (palkinto parhaasta EMBO Journal -posterista) ja vuoden 2024 Anatomici Fenniae Symposium -konferenssi Helsingissä (jaettu ensipalkinto).

Rappe palkittiin parhaan posterin palkinnolla Pariisissa vuoden 2022 FENS Forum -konferenssissa, joka on Euroopan suurin neurotieteen konferenssi, hänen aloittaessaan tätä tutkimusta maisteriopintojensa aikana McWilliams Lab -tutkimusryhmässä. Aiemmin tänä vuonna McWilliams Lab sai Jane ja Aatos Erkon säätiöltä 1,12 miljoonan euron rahoituksen uraauurtavan yksinomaan ihmisille ominaisten autofagiamekanismeihin liittyvän tutkimuksen jatkamiseksi.

Tutkimusta johtivat Helsingin yliopistossa apulaisprofessori Thomas McWilliams tiimeineen ja siihen oman tärkeän panoksensa antoivat Helena Vihinen ja Eija Jokitalo Helsingin yliopiston elämäntieteiden instituutin elektronimikroskopiayksiköstä sekä tohtori Antti Hassinen Suomen molekyylilääketieteen instituutin HCA-yksiköstä.

Aamuset-kaupunkimedia (AKM)